Γεννήθηκε από Άγιους γονείς το 330 στη Νεοκαισάρεια του Πόντου. Ο πατέρας του, Άγιος Βασίλειος, ασκούσε το επάγγελμα του καθηγητή ρητορικής στη Νεοκαισάρεια και η μητέρα του Αγία Εμμέλεια ήταν απόγονος οικογένειας Ρωμαίων αξιωματούχων (ο πατέρας της είχε πεθάνει ως Χριστιανός μάρτυρας). Στην οικογένεια εκτός από το Βασίλειο υπήρχαν άλλα οκτώ ή εννέα παιδιά. Μεταξύ αυτών, ο Άγιος Γρηγόριος Νύσσης, ο Ναυκράτιος που έγινε ασκητής και θαυματουργός Άγιος, η Μακρίνα (Οσία Μακρίνα) και ο Πέτρος, Επίσκοπος Σεβαστείας, ενώ κάποιο φαίνεται να πέθανε σε βρεφική ηλικία.
Ο Βασίλειος ανατράφηκε αρχικά από την γιαγιά Μακρίνα μέχρι το θάνατό της και μετέπειτα από την πρωτότοκη αδερφή του Μακρίνα η οποία επηρέασε καθοριστικά τον μικρό Βασίλειο να στραφεί στην Χριστιανική πίστη. Την εγκύκλια παιδεία έλαβε από τον πατέρα του ενώ μετά την εκδημία του (γύρω στα 345) μετέβη στην Καισάρεια. Κατόπιν η ανάγκη του για περαιτέρω μόρφωση τον έφερε στην Κωνσταντινούπολη, όπου φοίτησε κοντά στο γνωστό δάσκαλο της εποχής Λιβάνιο και επακόλουθα στην Αθήνα (352).
Στην Αθήνα γνωρίστηκε με το Γρηγόριο από την Καππαδοκία, αναπτύσσοντας μία μεγάλη φιλία, εγγράφηκε στη σχολή του Χριστιανού φιλοσόφου Προαιρεσίου και παρακολούθησε τη διδασκαλία του καθώς και τη διδασκαλία άλλων φιλοσόφων όπως ο Ιμέριος.
Επέστρεψε στην πατρίδα του το καλοκαίρι του 356, εγκαταστάθηκε στην Καισάρεια και, συνεχίζοντας την παράδοση του πατέρα του, έγινε καθηγητής της ρητορικής. Το 358, επηρεασμένος από το θάνατο του αδερφού του μοναχού Ναυκρατίου, βαπτίζεται Χριστιανός, πιθανόν από τον επίσκοπο Διάνιο, και αποφασίζει να αφιερώσει τον εαυτό του στην ασκητική πολιτεία. Το φθινόπωρο του ίδιου έτους ξεκινά ένα οδοιπορικό σε γνωστά κέντρα ασκητισμού της Ανατολής, επιθυμώντας την ανεύρεση κατάλληλου τόπου διαμονής. Επέστρεψε το 359 στον Πόντο και για μικρό χρονικό διάστημα διέμεινε στην Αριανζό, κοντά στο φίλο του Γρηγόριο.
Τον Ιανουάριο του 360 φαίνεται να συμμετείχε, ως παρατηρητής εντεταλμένος από τον επίσκοπο Διάνιο, στην αρειανική Σύνοδο, που συνήλθε στην Κωνσταντινούπολη, για την έριδα μεταξύ Ομοουσιανών και Ομοιανών. Μετά την υπογραφή, από μέρους του Διανίου, του συμβόλου των Ομοιανών, ο Βασίλειος απογοητευμένος αποσύρθηκε στο ησυχαστήριο της αδερφής του εγκαινιάζοντας τη μνημειώδη αλληλογραφία του με το Γρηγόριο.
Το καλοκαίρι του 364 ο Ευσέβιος Καισαρείας τον χειροτόνησε πρεσβύτερο. Μετά το θάνατο του Ευσεβίου, με τη συνδρομή του Ευσεβίου επισκόπου Σαμοσάτων και του Γρηγορίου επισκόπου Ναζιανζού, εκλέγεται διάδοχός του στην επισκοπική έδρα της Καισάρειας και αναλαμβάνει συν τω χρόνω, λόγω του κύρους της προσωπικότητάς του, την εξαρχία της Αρχιεπισκοπής του Πόντου.
Στον εκκλησιαστικό τομέα, ως επίσκοπος πλέον, ο Βασίλειος αντιμετώπισε την προσπάθεια του Αυτοκράτορα Ουάλη να επιβάλει τον Ομοιανισμό (ρεύμα του Αρειανισμού), όντας σε επιστολική επικοινωνία με το Μέγα Αθανάσιο, Πατριάρχη Αλεξανδρείας και τον Πάπα Ρώμης Δάμασο. Στην περιφέρεια της ποιμαντικής του ευθύνης είχε να αντιμετωπίσει την έντονη παρουσία του αρειανικού στοιχείου και άλλων χριστιανικών, μη ορθόδοξων, ομολογιών. Σε αυτό τον τομέα έδρασε και ως επίσκοπος, δηλαδή οργανωτικά, αλλά και με την αντιρρητική του γραμματεία. Μέσα από τις επιστολές του φαίνονται οι προσπάθειες που κατέβαλε για την ανάδειξη άξιων κληρικών στο ιερατείο, την καταπολέμηση της σιμωνίας των επισκόπων, την πιστή εφαρμογή των ιερών κανόνων από τους πιστούς καθώς και η ποιμαντική μέριμνα, που επέδειξε έναντι των αποκομμένων και περιθωριοποιημένων μελών της Εκκλησίας. Η όλη του δραστηριότητα επιφέρει τη βαθμιαία αναγνώρισή του ως κοινού έξαρχου ολόκληρου του ασιατικού θέματος της Αυτοκρατορίας αλλά και στην συνείδηση του πληρώματος της Εκκλησίας αναγνωρίζεται ως οικουμενικός διδάσκαλος.
Έργο ζωής και σημαντικό σταθμό στην πορεία του, αποτελεί η ίδρυση και λειτουργία ενός κοινωνικού φιλανθρωπικού συστήματος, της Βασιλειάδας. Εκεί διοχετεύει όλη την ποιμαντική του ευαισθησία, καθιστώντας την πρότυπο κέντρου περίθαλψης και φροντίδας των ασθενέστερων κοινωνικά ατόμων. Ουσιαστικά η Βασιλειάδα υπήρξε ένας πρότυπος οίκος για τη φροντίδα των ξένων, την ιατρική περίθαλψη των φτωχών άρρωστων και την επαγγελματική κατάρτιση των ανειδίκευτων.
Καταπονημένος από την ευρεία δράση που ανέπτυξε σε πολλούς τομείς της χριστιανικής μαρτυρίας καθώς και την ασκητική ζωή, την οποία ακολουθούσε, ο Βασίλειος πεθαίνει την 1 Ιανουαρίου του 379 σε ηλικία 50 ετών. Ο θάνατός του βυθίζει στο πένθος όχι μόνο το ποίμνιό του αλλά και όλο το χριστιανικό κόσμο της Ανατολής. Στην κηδεία του συμμετέχουν Ιουδαίοι, πιστοί της εθνικής θρησκείας και ένα πλήθος ανομοιογενούς θρησκευτικής και εθνικής απόχρωσης. Η παρακαταθήκη του υπήρξε το τεράστιο σε μέγεθος και σημασία θεολογικό – δογματικό του έργο μαζί με τη συμβολή του στη λειτουργική και την πρωτότυπη ανθρωπιστική του δράση.
Για την προσωπικότητα του τι να πει κανείς; Υπήρξε πράγματι οικουμενικός διδάσκαλος και στερέωσε το γνήσιο φρόνημα της Εκκλησίας που βαλλόταν από παντού. Φλογερός ασκητής με μεγάλα μέτρα πνευματικότητος. Αυστηρός με τον εαυτό του, την αμαρτία και την αίρεση, ήπιος και συμπαθής δε, με τον πονεμένο τον πάσχοντα και γενικά με κάθε άνθρωπο. Ήταν σοβαρός αλλά και προσιτός ώστε να σου δίνει την σιγουριά ενός πραγματικού πατέρα και οδηγού. Ήταν ιδιαίτερα αγαπητός από τους ταπεινούς και απλούς ανθρώπους αλλά αγκάθι για τους κακόβουλους και υπερήφανους. Γενναίος και δυνατός στο φρόνημα τόσο ώστε με παρρησία να στέκεται ακόμη και μπροστά σε βασιλείς και άρχοντες και να τους ελέγχει για τις ανομίες τους.
Η μνήμη του τιμάται από την Ορθόδοξη Εκκλησία την 1η Ιανουαρίου ενώ από το 1081 ο Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως – Νέας Ρώμης Ιωάννης Μαυρόπους (ο από Ευχαΐτων) θέσπισε έναν κοινό εορτασμό των Τριών Ιεραρχών, Βασιλείου του Μεγάλου, Ιωάννη Χρυσοστόμου και Γρηγορίου του Θεολόγου, στις 30 Ιανουαρίου ως προστατών των γραμμάτων και της παιδείας.
